Нобелевская премия по микроРНК, оксилипины и биохимический плагиат

Будучи постоянным автором издания «Элементы», недавно получил заказ на статью о Нобелевской премии за открытие микроРНК, вручённой этой осенью. Писал статью с особенным чувством — ведь в истории микроРНК есть параллели с моим биоинформатическим проектом по совсем другой тематике, тоже связанным с происхождением многоклеточности.

Дело в том, что значимость открытия микроРНК определяется не их медицинским применением (его так пока толком и не придумали). МикроРНК — это история про то, что делало и делает наш мир многоклеточным. Потому что у одноклеточных эукариот этих микроРНК — кот наплакал. Экспансия микроРНК в геноме, резкий рост их числа обычно совпадали с появлением многоклеточности — а таких случаев, как мои подписчики наверняка уже знают, было более 20 во всём живом мире.

МикроРНК довольно мало меняются в ходе эволюции. И, хоть они короткие, методы биоинформатики вполне позволяют отследить их эволюцию. МикроРНК возникали не только на заре развития зелёных растений и животных. Ими обзаводились бурые водоросли. Их обретали разные группы слизевиков — с их-то простой агрегативной многоклеточностью, обречённой на эволюционный тупик в плане сложности! И каждый раз к идее микроРНК они приходили независимо. Конвергентно. Все многоклеточные эукариоты.

Сам по себе этот факт удивляет и, видимо, он ещё ждёт своего детального объяснения. Да и вдумайтесь только — фактически, Нобелевка за микроРНК — это Нобелевка за механизмы многоклеточности.

Но есть и другой удивительный факт. Похожий паттерн наблюдается в случае со многими сигнальными веществами, с помощью которых клетки общаются между собой. Например, у простагландинов и лейкотриенов — веществ, запускающих боль и воспаление в нашем организме — также есть аналоги почти у всех многоклеточных эукариот… и даже многоклеточных прокариот типа цианобактерий и миксобактерий. Если до микроРНК — по крайней мере, в их классическом воплощении — додумались только эукариоты, то до оксилипинов (так называется эта группа химических веществ) первыми, по-видимому, додумались ещё цианобактерии, когда опробовали первую в истории Земли многоклеточность. Это было примерно во время Кислородной катастрофы. Ну то есть парочку миллиардов лет назад.

Биосинтез оксилипинов практических у всех многоклеточных происходит с участием эволюционно родственных ферментов — липоксигеназ и гомологов циклооксигеназ. Мой биоинформатический проект — собственно, про то, откуда такой эволюционное сходство появилось. И накопленные на сегодняшний день данные показывают, что ни о каком наследовании от общего предка речи не идёт. Всё, что пока мы видим — сплошные горизонтальные переносы генов, кодирующих ферменты биосинтеза оксилипинов. Они примерно совпадают по времени с возникновением многоклеточности в различных группах прокариот и эукариот.

Больше всего качественных данных по липоксигеназам — поэтому связь между их приобретением и многоклеточностью видна лучше всего. Подробно об этом можно почитать, например, в нашей статье: «Оксилипины: эволюция биохимического «эсперанто»». Видимо, первыми оксилипины «изобрели» цианобактерии, а затем их у них «позаимствовали» миксобактерии — «слизевики» из мира бактерий. У них же — возможно, через чьё-то посредничество, их стащили гигантские серные бактерии и разные группы многоклеточных эукариот.

По другим ферментам качественных данных, на которые можно опереться, меньше. Но некоторые косвенные данные есть для циклооксигеназ — тех ферментов, которые мы глушим аспирином и ибупрофеном, чтобы снять боль и температуру. Их гомологи присутствуют у бактерий — и у цианобактерии Nostoc punctiforme группой Алана Браша был описан гомологичный фермент с очень сходной биохимической активностью. Это был единственный ориентир для нашего биоинформатического исследования, данных которого в итоге хватило только на пару докладов на конференциях, но не на большую статью. Тем не менее, мы смогли обнаружить, что циклооксигеназы цианобактерий, актиномицет и позвоночных находятся в одной эволюционной группе и происходят от одного фермента-предка, уже имевшего липид-окисляющую активность. А значит, тут опять мог быть замешан горизонтальный перенос. Растения, правда, тоже приобрели подобный фермент горизонтальным переносом — да только за основу взяли (предположительно) что-то вроде бактериальной пероксидазы или каталазы, самостоятельно «докрутив» её активность до липид-окисляющей. Чудны дела твои, эволюция…

Как мог получиться горизонтальный перенос в таких масштабах — я ранее объяснял в своём интервью экологическому изданию «Кедр Медиа»*:

Г.К.: — И у нас, и у растений реакция на повреждение запускается похожими веществами — оксилипинами, которые здесь выполняют сигнальную роль. И тут интересно, почему, будучи абсолютно разными, мы используем одни и те же средства межклеточной сигнализации. Сейчас это основная тема моих исследований. Я связываю это с тем, что химически наши клетки построены из одних и тех же веществ, которые мы унаследовали от последнего общего предка всех эукариот. Пока мое предположение заключается в том, что многие многоклеточные существа — от цианобактерий до человека — приходили к оксилипинам опять же независимо.

Почему именно к оксилипинам — это загадка. Могу предположить, что исходно клеточные мембраны построены из тех же полиненасыщенных жирных кислот, из которых формируются оксилипины, так что на роль сигнальных веществ можно было взять то, что есть в мембране клетки. Есть и другой вариант: если одно из царств уже изобрело хорошее биохимическое решение, почему бы не позаимствовать его горизонтальным переносом генов?

А.Е.: — Как выглядит горизонтальный перенос генов?

Г.К.: — Каждый раз по-разному. У бактерий это вообще легко. Они обмениваются генетической информацией через конъюгацию. У нас это выглядело бы так: девушка с темными волосами и карими глазами провела ночь со светловолосым голубоглазым юношей; наутро у юноши темные волосы, а у девушки — голубые глаза. К счастью, у людей этого нет, а то такое бы началось… У человека и у растений другой тип обмена генетической информацией — за счет полового размножения. А горизонтальный перенос генов у нас чаще всего происходит с помощью вирусов. Например, ретровирусы способны переносить генетический материал и встраиваться вместе с ним в состав клетки другого организма. Перенос генов также может произойти при поглощении чужой ДНК: например, растения в какой-то момент поглотили цианобактерии в качестве хлоропластов и могли получить их гены.

Здесь нужно понимать, что механическое попадание в вас ДНК из окружающей среды с последующим встраиванием в ваш геном крайне маловероятно. Любая чужеродная ДНК, попавшая в ваш организм, будет сразу расщеплена. Именно поэтому, поев морковку, вы не становитесь оранжевого цвета. Вы также можете быть абсолютно уверены, что завтра утром не обнаружите, что у вас зеленая кожа и вы можете фотосинтезировать, потому что ночью с герани на вашем окне выскочил вирус, заразил вас и принес вам гены фотосинтеза. Но в эволюционных масштабах немного другие законы: если у вас времени столько, сколько существует живой мир, рано или поздно такое может произойти. Возможно, между далекими предками растений и далекими предками животных происходил перенос генов.

А.Е. — Получается, на протяжении эволюции два царства могли обмениваться полезными биохимическими механизмами?

Г.К. — Да, они могли обмениваться генами. Например, и растения, и животные явно позаимствовали у кого-то ферменты синтеза оксилипинов горизонтальным переносом. Скорее всего, у каких-то бактерий, но это пока неясно. Вариантов масса. В течение эволюции все обменивались генами со всеми, там такой бардак творился! И до сих пор творится: процесс продолжается, просто на протяжении нашей жизни мы этого, конечно, не заметим. Не будет такого, что вы выйдете из дома, а елка за вашим окном приобрела гены от тарантула и теперь плюется ядом. Но если подождать миллионы лет, такое вполне возможно.

Из этой всей истории с горизонтальными переносами следует один важный вывод. Все многоклеточные эволюционные линии — от цианобактерий и слизевиков до животных и наземных растений — пришли к оксилипинам так же независимо, как и к микроРНК. Да ещё и к настолько похожим, что могли стащить друг у друга ферменты для их биосинтеза. (Справедливости ради надо сказать, что микроРНК у растений и животных, например, функционируют по-разному, а тут «дизайн» совпадает ещё больше).

Химических веществ даже внутри живой клетки — огромное множество. И очень многие из них были приспособлены в качестве сигнальных только один раз. Например, биогенные амины — до норадреналина с серотонином вроде как «додумались» только животные. Ну или другие представители живого мира предусмотрительно решили, что незачем потом иметь эти проблемы с их обратным захватом))

Доведение моего биоинформатического проекта до логического завершения позволит поставить вопрос ребром: откуда тогда этот эволюционно-биохимический плагиат? С чего вдруг всему живому миру потребовалось одно и то же решение для межклеточной коммуникации? Догадки есть, но сначала надо доказать легитимность самого вопроса.

Биохимический «плагиат» химической коммуникации — вообще ни разу не уникальный случай. Три года назад на конференции MCCMB в Сколтехе к моему постеру подошёл Михаил Никитин, автор известной книги про происхождение жизни. Он сказал: «Взглянув на ваши филогенетические реконструкции, я узнал свою работу!» В тот момент это была очень ценная параллель — потому что работа самого Михаила Никитина была посвящена рецепторам глутамата. Биохимически они не имеют с оксилипинами ничего общего, а вот эволюционно…

Тем не менее, с оксилипинами всё ещё сложнее, так как речь идёт о конвергентном формировании наборов ферментов, а не рецепторов. Цепочка будет ещё запутаннее. Но история с микроРНК даёт надежду, что разгадать её удастся — и самое главное, что она достойна разгадки. Что эволюционные совпадения с появлением многоклеточности, «засекаемые» методами биоинформатики — уважительная причина копать дальше.

Тем временем, пока мы доискивались до тайн оксилипинов и многоклеточности, проекта сам собой появился «форк» с медицинской значимостью… но об этом в другой раз. Не переключайтесь и следите за обновлениями!

*Цитируемое здесь издание «Кедр Медиа» внесено Минюстом РФ в реестр «иноагентов».