Учёные обнаружили способ реактивации молекулярного «выключателя» рака

Альтернативное сращивание РНК похоже на работу киномонтажера, который вырезает и переставляет сцены из одного и того же материала, создавая разные версии фильма. Выбирая, какие сцены оставить, а какие исключить, монтажёр может создать драму, комедию или даже триллер — и все это из одного и того же исходного материала. Точно так же клетки по-разному расщепляют РНК, чтобы получить множество белков из одного гена, настраивая их функции в зависимости от необходимости. Однако когда рак переписывает сценарий, этот процесс идёт не по плану, способствуя росту и выживанию опухоли.

В недавнем исследовании, результаты которого опубликованы в журнале Nature Communications, учёные из Лаборатории Джексона (JAX) и Университета штата Конн не только показали, как рак вмешивается в этот жёстко регулируемый процесс сращивания и перестройки РНК, но и представили потенциальную терапевтическую стратегию, которая может замедлить или даже уменьшить агрессивные и трудноизлечимые опухоли. Это открытие может изменить методы лечения агрессивных видов рака, таких как тройной негативный рак молочной железы и некоторые опухоли мозга, где существующие возможности лечения ограничены.

В основе этой работы, возглавляемой Ольгой Анчуковой, доцентом JAX и руководителем программы в Онкологическом центре JAX под эгидой NCI, лежат крошечные генетические элементы, называемые ядовитыми экзонами — природные «выключатели» производства белка. Когда эти экзоны включаются в сообщение РНК, они вызывают его разрушение до того, как белок будет создан, предотвращая вредную клеточную активность. В здоровых клетках ядовитые экзоны регулируют уровень ключевых белков, поддерживая генетический механизм под контролем. Но при раке этот защитный механизм часто даёт сбой.

Анчукова и её команда, включая Натана Леклера, аспиранта MD/PhD в UConn Health и Лаборатории Джексона, который возглавил исследование, и Маттиа Бругиоло, штатного исследователя, который внёс свой вклад в экспертизу, обнаружили, что раковые клетки подавляют активность ядовитых экзонов в критическом гене под названием TRA2β. В результате уровень белка TRA2β в раковых клетках повышается, вызывая пролиферацию опухоли.

Кроме того, команда обнаружила корреляцию между уровнем ядовитых экзонов и исходом заболевания. «Мы впервые показали, что низкий уровень включения ядовитых экзонов в гене TRA2β связан с плохим исходом при различных видах рака, особенно при агрессивных и трудноизлечимых раках, — говорит Анчукова. К ним относятся рак молочной железы, опухоли мозга, рак яичников, рак кожи, лейкемия и колоректальный рак, пояснила Анчукова.

Затем Анчукова, Леклер и Бругиоло попытались выяснить, можно ли увеличить включение ядовитого экзона в ген TRA2β и реактивировать «выключатель». Они нашли ответ в антисмысловых олигонуклеотидах (ASO) — синтетических фрагментах РНК, которые могут быть сконструированы таким образом, чтобы увеличить включение ядовитого экзона определённым образом. При введении в раковые клетки ASO эффективно переключают генетический переключатель, восстанавливая естественную способность организма разрушать избыток РНК TRA2β и тормозить прогрессирование опухоли.

«Мы обнаружили, что ASO могут быстро увеличить количество ядовитых экзонов, по сути, обманывая раковую клетку, заставляя её отключить собственные сигналы роста», — говорит Леклер. «Эти ядовитые экзоны работают как реостат, быстро регулируя уровень белка, и это может сделать ASO очень точной и эффективной терапией для агрессивных видов рака».