Исследователи показали, как ядрышковые белки запускают точное восстановление повреждённой рибосомной ДНК

Учёные описали механизм, который запускает «аварийную службу» ремонта ДНК в клетках и защищает гены, отвечающие за сборку рибосом. Результаты исследования опубликованы в журнале Nucleic Acids Research. Работа выполнена при поддержке грантов Российского научного фонда.

Исследователи из Института биологии гена РАН, Института биоорганической химии имени академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН и Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова установили ключевую роль белка Treacle. Ранее было известно, что этот белок участвует в считывании рибосомных генов и в сборке рибосом.

В клетке есть участки ДНК, которые испытывают постоянную высокую нагрузку и поэтому особенно уязвимы к повреждениям. К таким областям относится ядрышко — часть ядра, где формируются рибосомы, обеспечивающие синтез белка. В этой области расположены рибосомные гены, которые постоянно активны и непрерывно считываются. Высокая нагрузка приводит к частым разрывам ДНК, конфликтам между считыванием и удвоением, а также к другим повреждениям. Поскольку такие гены многократно повторяются в геноме, ошибки при их восстановлении могут вызывать перестройки хромосом и снижать стабильность генома.

Чтобы избежать таких последствий, клетка использует особый ответ на повреждение ДНК в ядрышке. При обнаружении повреждения работа ядрышка временно перестраивается. Считывание ДНК останавливается, и в область повреждения привлекаются белки, которые обеспечивают восстановление. Механизм запуска этого процесса ранее оставался не до конца понятным.

В своих экспериментах на культуре человеческих клеток учёные отключили ген, отвечающий за синтез Treacle. Это привело к исчезновению в ядрышке белка TOPBP1, регулирующего восстановление ДНК. Дополнительные наблюдения показали, что при повреждении ДНК Treacle накапливает вокруг себя TOPBP1. Затем TOPBP1 привлекает к месту повреждения комплекс белков, обеспечивающих ремонт.

Также учёные установили, что Treacle выполняет эту функцию только при наличии нескольких фосфатных групп. Эти модификации позволяют ему взаимодействовать с TOPBP1 и запускать образование белковых скоплений.

Заведующий лабораторией стабильности генома Института биологии гена РАН Артём Величко отметил, что при отсутствии Treacle белок TOPBP1 не формирует функциональные конденсаты в ядрышке. В таких условиях клетка продолжает пытаться восстановить рибосомную ДНК, но чаще использует менее точный механизм, что приводит к неполному устранению повреждений или к ошибкам.

Полученные данные показывают, что Treacle выполняет роль организатора системы восстановления ДНК в ядрышке и обеспечивает более точный ремонт рибосомных генов. Артём Величко отметил, что результаты помогают понять, как защищаются повторяющиеся участки генома, а также уточняют функции Treacle. Мутации в его гене связаны с синдромом Тричера–Коллинза, который сопровождается нарушениями развития черепно-лицевых структур. В дальнейшем исследователи планирует изучить роль этого белка в раковых клетках и его влияние на чувствительность опухолей к химиотерапии.