Основы биоинформатики или как строить ферменты

Приветствую, хабравчане! Сегодня мы поговорим о биологии и химии. В 21 веке химия заняла одну из самых важных позиций в нашем обществе: всё что нас окружает, многое из того, что мы едим, даже всеми нами любимый компьютер — результат химических технологий. Но почему-то на этом эволюция химических технологий завершилась — нам известно ОЧЕНЬ много про химию, а поэтому для «копания» осталось совсем немного разделов. Ну что же. Самое время вспомнить, что биология — это наука о саморегулирующихся химических системах. Фактически, биология — это качественно новый уровень химии, где не нужны мегапаскали и тысячи кельвинов для осуществления реакции. Хотите узнать как поставить биологию на службу химическим технологиям? Добро пожаловать под кат!

Небольшое введение

Все мы учились в школах и знаем, что состоим из органических веществ и небольшого числа (не считая воды) неорганических. А также многие из Вас, кто хотя бы немного учил биологию в школе, помнят, что человек произошел из клетки в ходе эволюции.
И если рассматривать современную теорию эволюции, то в ней говорится, что «Материалом для эволюции являются мутационная и рекомбинационная изменчивость». То есть, фактически, эволюция зависит от генов, а отсюда следует и основное заключение — эволюция зависит от белков, кодируемых этими генами. Ученым известно, что в организме человека около 200 тысяч (!) базовых белков, исключая схожие.
И здесь возникает вопрос: «А как, мать её, природе таки удалось довести до совершенства нашу белковую структуру?»

Как?

Для решения этого вопроса стоит немного погрузиться в химию и физику. Рассмотрим исходное количество аминокислот, используемых в ходе синтеза в клетках человека (только эти аминокислоты, не учитывая аминокислот бактерий, грибов и прочих). Все они имеют достаточно простое в химическом плане строение, но часто содержат нетривиальные элементы (N, S) или функциональные группы (карбоксильные, фенольные, карбонильные, гетероциклические, аминогруппы и другие). И… если присмотреться, то эти белки образуют самый универсальный набор деталей биологического конструктора. Каждая аминокислота может выполнять только заранее заданные функции в белковой молекуле, имеет четкий заряд, несет определенное число протонов. Для более глубокого изучения, рассмотрим последовательность аминокислот, например, в таком распространенном белке как инсулин.

Изучаем конструктор

ru.wikipedia.org/wiki/Аминокислоты

Как видим, структура достаточно непростая, но в ходе последовательного изучения структур аминокислот, анализом их положения можно примерно определить функции каждой аминокислоты в этом белке. Гли-Иле-Вал-Глу-Глн-Цис-Цис-Тир-Сер-Иле-Цис-Сер-Лей
Глицин обеспечивает первичное заворачивание белкового хвоста за счет гидрофобности СH₂ -группы, Изолейцин и Валин обеспечивают координацию «заворота» за счет больших гидрофобных разветвленных хвостов, которые определенным образом отталкивают или зацепляют другие участки молекулы. Глутамат и Глутамин своими гидрофильными концами ориентируются в сторону растворителя (Воды), загибая таким образом молекулу в необходимом направлении. -Цистеин-Цистеин- образуют растяжимые связки между участками молекул (такие же связки в вулканизированном каучуке), так молекула получает растяжимость и подвижность, Тирозин за счет своих зарядов и протона способен выполнят самые различные функции (но не удивлюсь, если он играет тут важную роль именно в осуществлении реакции). Серин-Изолейцин за счет соседства гидрофильной части и гидрофобной продолжают ориентирование молекулы в пространстве. При дальнейшем анализе можно придти к выводу, что фактическую работу выполняет, в данном случае, только короткая часть белковой молекулы, но все остальные аминокислоты выполняют другую важную функцию — определяют пространственную структуру белка. Кроме того, иногда встречаются белки, которые не способны работать без дополнительных частей. Это молекулы\атомы, обладающие специфическими свойствами. (Например, ион Fe²⁺, расположенный в гемоглобине).

Собираем конструктор!

Предположим, нам нужно создать свой белок со специфическими свойствами. Наиболее простым является, по моему мнению, создание фермента, так как структуру активного центра можно выяснить по ходу химической реакции и по форме молекул реагирующих веществ, их зарядам и форме образующегося вещества (и вновь по его заряду), затем теоретически построить базу активного центра (так, чтобы он крепко удерживал внутри себя молекулы, и обеспечивал их лучшую ориентацию, а после реакции уже не был способен удержать продукт реакции). Имея базу из последовательности аминокислот, останется лишь построить «подставку» под этот центр, которая бы ориентировала этот белок в водном растворе (а затем можно изучать и другие типы растворителей) нужным образом!

И что?

Тут-то и пора поговорить об IT. Все перечисленные процедуры выше достаточно просты при таком изложении, но алгоритм анализа представляет собой достаточно сложную последовательность действий. Программе необходимо работать с виртуальными объемными объектами с учетом их зарядов, размеров и прочих параметров. Алгоритм определения аминокислотной последовательности по третичной структуре может быть разным, но мне видится решение в использовании нейронных сетей, обученных перед этим на других структурах белков. Примерный алгоритм таков:
— Определение активного центра (а.ц.)
— Определение по а.ц. общей геометрии молекулы
— Расчет расположения гидрофильных концов
— Запуск нейронных сетей для заполнения недостающих участков молекулы необходимыми аминокислотами
Сразу хочу оговорить чем данный метод отличается от метода, например, Rosetta@home. В случае Rosetta производится расчет структуры по аминокислотной последовательности, в то время как при данном подходе будет строится сразу третичная структура под активный центр, а возможность использования известных доменов белка позволит сразу задавать белку порой уникальные свойства. Да, вновь будут требоваться большие вычислительные мощности, однако результат будет получен быстрее и он будет нести большую практическую пользу.

Перспективы и плюсы изучения синтеза белков:

• Можно будет упростить многие химические производства и снизить до минимального влияние их на окружающую среду.
• Создание качественно новых материалов, обладающих необходимыми заранее предсказуемыми (!) свойствами.
• По данной технологии можно производить расшифровку белков по осуществляемым им функциям.
• Так как это белковая молекула, то её строение можно будет хранить в надежном «бэкапе» — нуклеотидной последовательности ДНК или РНК.
• Отсюда и следующий плюс — синтез этих белков могут осуществлять бактерии, тогда синтез приобретает невероятные скорости.
• Внутренняя среда организма гомеостатична, поэтому под её условия достаточно просто создать какую-то белковую молекулу, которую впоследствии по исходникам можно менять в зависимости от меняющихся условий (перерасчет не займет много времени в сравнении с первичным анализом).

Заключение

Биоинформатика — обширная наука, и на данный момент она почти не изучена. В ней скрыт огромный потенциал, с её помощью можно решить большинство назревших проблем в технических, научных, транспортных, производственных, экологических, биохимических, фармацевтических и множестве других областей. В этой статье был предложен новый, ранее мной не встречаемый способ анализа белков, и, надеюсь, кому-то он придется по душе!

Спасибо за внимание!

P.S. На данном этапе имеются только небольшие наработки по конкретным алгоритмам анализа, поэтому прошу прощения за такое скупое описание алгоритмов, в будущем собираюсь посвятить отдельный топик данному вопросу.